Версія для друку

Шановна редакція Всеукраїнської громадської газети «Без бар`єрів», пишу Вам листа з надією, що мене почують сотні хворих та членів їх сімей, що стикнулись з такою страшною хворобою як муковісцидоз. Інформація в цій статті стане корисною і багатьом лікарям, що займаються цією патологією. Адже на сьогоднішній день медична галузь потерпає від страшенної нестачі коштів, ліків, діагностичного обладнання та інформації. Величезна кількість лікарів навіть не чули про таку хворобу, а якщо і чули, то уяви не мають як ця хвороба діагностується і як лікується. Ті фахівці, що займаються такою патологією обмежені в призначенні лікарських засобів, що допоможуть хворому. Навіть якщо знання лікаря широкі і лікар знає весь арсенал заходів, що подовжать життя пацієнту, забезпечити таке лікування родині хворого без підтримки держави просто не можливо. Маю надію, що держава зверне увагу на цю страшну проблему, на цю хворобу. Маю надію, що знайдуться люди яким не байдуже життя тисяч українців, життя яких коротке через байдужість керманичів з охорони здоров`я. З надією, Є.М.Симонець.

Сучасні аспекти терапії хворих на муковісцидоз

В Україні на диспансерному обліку близько 1000 дітей, що хворіють на муковісцидоз, хоча насправді їх набагато більше. Точну кількість хворих складно встановити через відсутність у країні устаткування для якісної та своєчасної діагностики. Тому лікування нерідко розпочинається занадто пізно, коли хвороба встигає завдати непоправної шкоди здоров’ю дитини. Або не розпочинається зовсім, і малюк вмирає, нібито від запалення легень, важкої інфекції чи виснаження.

Своєчасна діагностика — запорука ефективного лікування. У ряді країн проблема ранньої діагностики вирішується з допомогою неонатального скринінгу, в Україні такої системи немає. Крім того, існує в нас і безліч інших проблем, серед яких — слабка поінформованість про захворювання лікарів і недоступність сучасних ефективних ліків. У розвинених країнах середня тривалість життя хворого муковісцидозом збільшилася з одного року в 1938-му до 35—40 років 2000-го. В Україні, на жаль, такі хворі живуть у середньому 10—12 років.

Дуже важливо, аби кожен хворий мав можливість отримувати якісну замісну терапію. Через специфіку самого захворювання для його лікування необхідна велика кількість ліків, купувати які спроможний далеко не кожний. У зв’язку з цим у всьому світі держава бере на себе відшкодування вартості цих препаратів.

А в Україні склалася парадоксальна ситуація з препаратами, що використовуються у боротьбі з муковісцидозом. Це стосується «Креону» та «Пульмозиму» і, зрозуміло, відносно нових «Тобраміцину» та «Колістіну» в інгаляторних формах. Із одного боку, вони є життєво необхідними але в «Національний перелік основних (життєво необхідних) лікарських засобів» чомусь не входять, що найбезпосереднішим чином впливає на закупівлю препарату за бюджетні кошти. Провідні фахівці тричі вносили «Креон» до цього списку, і тричі не знаходили в проекті документа. А «Пульмозим», «Тобраміцин» та «Колістін» взагалі не зареєстровані в Україні.

Не знайдете серед двох десятків державних медичних програм і програму з лікування муковісцидозу, відповідно до якої з бюджету виділялися б кошти на придбання необхідних препаратів — як це робиться для хворих на діабет, рак або туберкульоз. І хоча існуюча в країні нормативна база гарантує безплатне забезпечення медикаментами хворих на муковісцидоз але гарантії так і не перетворюються на реальну допомогу.
У Великобританії, США й Австралії немовлятам із муковісцидозом лікарі гарантують понад 40 років повноцінного життя. У нас — лише 10—12. Хочеться вірити, що про біду сотень дітей та їхніх батьків усе-таки почують ті, від кого сьогодні залежить подання медичної допомоги таким хворим, а життєво необхідне лікування з розкоші перетвориться на повсякденний засіб високоефективної терапії. Можливості для цього в Україні є.

Муковісцидоз (МВ) - найбільш часте моногенне захворювання, обумовлене мутацією гена муковісцідозного трансмембранного регулятора провідності (МВТР), що передається за аутосомно-рецесивним типом, що характеризується системним ураженням практично всіх екзокринних залоз, поліорганною маніфестацією, що має зазвичай важкий перебіг і прогноз.

В даний час МВ є важливою медико-соціальною проблемою. Частота МВ в світі серед живих новонароджених, представників білої раси, варіює від 1 на 600 до 1 на 12 000. 

МВ пов'язаний з мутацією гена, розташованого на довгому плечі хромосоми. Ген МВ є трансмембранним білком, представленим на поверхні більшості епітеліальних клітин і функціонуючим як хлорний канал, а також бере участь в регуляції інших іонних каналів та мембранного транспорту. До 2007 р. в гені МВТР виявлено понад 1300 мутацій. Різні мутації синтезують неоднакову кількість білка або білковий продукт гена відрізняється за функціональними характеристиками, що відбивається на клінічній картині хвороби. Найбільш поширена мутація (виявляється в 70-80% випадків МВ) отримала назву delF508. Будучи домінуючою, дана мутація істотно варіює за частотою у різних вивчених популяціях і обумовлює найбільш важкий перебіг захворювання. На пострадянському просторі мутація delF508 зустрічається в 47-52% обстежених хромосом хворих МВ. Простежується певний зв'язок між легеневими ускладненнями і МВТР-генотипом. Існує припущення про те, що легеневі зміни залежать від генотипу: 1) при міссенс-мутаціях (R117Н і А455Е) розвивається більш легке ураження легень, 2) хворі МВ, гомозиготні по мутації F508del, і гетерозиготні компаунди по мутацій F508del і нонсенс-мутацій в регіонах, що кодують нуклеотідзв`язуючі домени (NBF), більш чутливі до інфекції P. aeruginosa; 3) всі хворі МВ, гомозиготні по мутації F508del, мають важке ураження легень. Однак не всі дослідники вважають, що ураження легень (на відміну від підшлункової залози) прямо пов'язане з генотипом, тому в останні роки активно ведеться пошук генів-кандидатів, що модулюють ступінь ураження легень: досліджуються поліморфні алелі різних генів, перш за все контролюючих процеси локального та адаптивного імунологічного захисту і запалення. Важкі ураження легень описані у хворих на МВ, що мають низькі рівні маннозозв`язуючого лектину-2 (MBL-2) - протеїну, що бере участь в опсонізації і фагоцитозі мікроорганізмів. Доведено, що зниження вироблення базального NO, одного з найбільш важливих біологічних медіаторів, залучених в процеси клітинної сигналізації і має відношення до релаксації гладкої мускулатури, у хворих на МВ асоційоване з комбінацією поліморфних варіантів генів синтази оксиду азоту NOS-I і e-NOS з великою кількістю повторів. Причому найбільш часто це зустрічається у хворих з хронічною синьогнійною інфекцією, коли зниження NO створює особливо сприятливі умови для колонізації P. aeruginosa.

Вивчення імунного статусу при МВ показало, що гуморальна ланка імунітету у цих хворих не страждає. У дитячому та підлітковому віці переважає гіперімунна відповідь, яка у старших вікових групах знижується. В даний час проводиться інтенсивне вивчення ролі тучних клітин хворих на МВ у запуску запалення, оскільки МВТР присутній не тільки в епітеліальних, але і в опасистих клітинах. У зв'язку з цим тучні клітини можуть вносити істотний внесок в ініціацію ранньої запальної відповіді при МВ, синтезуючи і вивільняючи ряд метаболітів арахідонової кислоти, прозапальних цитокінів та хемокінів ще до приєднання інфекції. 

В даний час патогенез МВ пояснюють функціональною неповноцінністю хлорних каналів епітеліальних клітин всіх екзокринних залоз організму. Порушення транспорту іонів хлору призводить до зміни проникності мембрани для молекул води і як наслідок до дегідратації і згущення виділення секрету, що призводить до розвитку мультисистемного захворювання (з ураженням бронхолегеневої системи , системи травлення, в першу чергу підшлункової залози, гепатобіліарної та репродуктивної систем). Значна кількість МВТР знайдено в субмукозних залозах бронхіального дерева. Первинний генетичний дефект, що приводить до гіперпродукції надмірно в'язкого бронхіального секрету, має значення як для чисто механічної перешкоди, так і для запуску каскаду реакцій, що стимулюють підвищення прозапальних білків в легенях у плодів з МВ. На думку багатьох авторів, асептичне запалення в цих випадках передує інфекції. В`язкий секрет закупорює дрібні респіраторні шляхи, що ускладнюється субателектазами і дольковими ателектазами. Перенесені вірусні та вірусно-бактеріальні інфекції у дітей з різко зміненим мукоциліарним кліренсом призводять до важких пневмоній, рецидивуючого бронхіту, повторних пневмоній і формуванням хронічного запального процесу в легенях з прогресуючою обструкцією, від якої значною мірою залежить прогноз і якість життя цих хворих. Доведено, що причиною понад 90% летальних випадків при МВ є неухильне погіршення функції легень і хронічна інфекція дихальних шляхів. Серед етіологічно значущих агентів у пацієнтів з МВ домінують S. aureus та P. aeruginosa, що додають до щорічного зниження легеневої функції 2%. В'язкість бронхіального секрету обумовлена наявністю двох макромолекул: мукоїдного глікопротеїда і ДНК. Головним джерелом ДНК є поліморфно-ядерні нейтрофіли, що розпадаються, які накопичуються в дихальних шляхах у відповідь на хронічну бактеріальну інфекцію, а також мікробні агенти, особливо P. aeruginosa. В'язкий секрет в підшлунковій залозі викликає її кістозно-фіброзне переродження і стійке зниження екзокринної функції. Разом з тим підвищення концентрації іонів натрію і хлору в потовій рідини спостерігається без будь-яких патологічних змін в потових залозах. 

Характерною особливістю хронічного запального процесу в легенях хворих на МВ є стійка інфільтрація легеневої тканини з масивною нейтрофілією у повітроносних шляхах. Залучення останніх у легеневу тканину обумовлено високим рівнем інтерлейкіну-8 (IL-8) - основного хемоаттрактанта для нейтрофілів. Так, зміст IL-8 у мокротинні та рідини бронхоальвеолярного лаважу (ЖБАЛ) у хворих на МВ в 30-100 разів перевищує аналогічні значення в сироватці крові, що свідчить про переважання локального синтезу IL-8 у вогнищі запалення - в легенях. У міру наростання тяжкості запалення відмічається достовірне (p <0,01) зростання рівнів прозапальних цитокінів: IL-1b, фактора некрозу пухлин (TNF-a), IL-8. Підвищена експресія цих цитокінів супроводжується зменшенням експресії протизапального цитокіну IL-10. Деривати нейтрофілів що гинуть - еластаза, катепсин G, протеаза, коллагеназа, желатіназа, фактор активації плазміногену, вільні радикали, мієлопероксидази, оксидази, цитокіни, ендотоксин - сприяють розвитку «респіраторного вибуху» і можуть безпосередньо руйнувати легеневі структури (еластин, фібронектину та інші структурні білки ), що сприяє формуванню бронхоектазів. Крім того, нейтрофільна еластаза - потенційний стимулятор продукції IL-8 і бронхіального секрету. Клінічним проявом порочного кола інфекція-запалення-пошкодження тканин легень є прогресуюче зниження легеневих функцій.

Терапія бронхообструктивного синдрому при МВ відповідно до сучасних уявлень включає застосування муколітиків і бронхолітиків з обов'язковою кінезітерапією, а також протизапальних препаратів: антибіотиків, стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів, макролідів і т.д. 

З огляду на складний багатоступінчастий механізм бронхообструктивного синдрому при МВ, основний акцент необхідно зробити на максимально ефективному очищенні бронхіального дерева від в'язкого мокротиння, що блокує бронхи і що призводять до їх інфекційного ураження. Для цього використовують комплекс заходів: інгаляції муколітіки - дорнази-альфа, N-ацетилцистеїну (флуімуціл, АСС), амброксолу - і спеціальні фізіотерапевтичні прийоми. Серед муколітичних засобів, безумовно, загальновизнаним лідером є дорназа-альфа, що володіє потужною муколітичною і протизапальною діями. В останні роки було доведено протизапальну та імуномодулюючу властивість препарату: на думку ряду авторів, збільшення нейтрофілів у місці запалення дихальних шляхів хворих на МВ успішно коригується терапією дорназою-альфа. Таким чином, включення в програму лікування лікарських засобів, які допомагають зменшити тривалість курсів антибактеріальної терапії та мають потенційно протизапальну і протимікробну дією, не будучи антибіотиками, надзвичайно перспективно. У старших пацієнтів, у тому числі і дорослих, застосування муколітиків необхідно, так як поліпшення дренажної функції легень у ряді випадків може викликати стабілізацію стану, скоротити кількість загострень і зменшити кількість застосовуваних антибактеріальних препаратів, тим самим попередити ряд важких токсико-алергічних реакцій.

У боротьбі з інфекцією дихальних шляхів основна увага приділяється антибактеріальним препаратам, спрямованим на причинно-значиму мікрофлору бронхіального секрету. Лікування синьогнійної інфекції є найбільш складною проблемою в терапії МВ. У протирецидивних цілях і для купірування загострень вводяться 2-3 препарати внутрішньовенно протягом 2-3 тижнів. Перевага віддається противосинегнійним b-лактамам, фторхінолонам останніх поколінь. Рання і агресивна системна терапія P. аeruginosa. може сприяти тривалому збереженню функцію легень, але, на жаль, рідко веде до її ерадикації. Головним завданням зараз є не ерадикація патогена, а поліпшення або, принаймні стабілізація функції зовнішнього дихання. Підхід до антибактеріальної терапії при МВ повинен бути орієнтований не тільки і не стільки на чутливість до антибіотика in vivo, скільки на клінічну ефективність. Це диктує необхідність створення максимально можливої концентрації антибіотика у місці інфекції, що неможливо при парентеральному введенні, але реально при інгаляційному його застосуванні. В даний час тривалі курси інгаляційної терапії тобраміцином і колістіном входять в стандарти лікування хворих на МВ в багатьох країнах. Результати проведеного у 2003-2004 рр.. мультицентрового дослідження за участю провідних центрів допомоги хворим МВ, показали, що тривале інтермітуюче застосування розчину тобраміцину для інгаляцій в якості базисної протівосінегнойной терапії сприяє істотного покращання параметрів функції зовнішнього дихання (p <0,001), зменшення частоти висіву. 

P. aeruginosa на 33,3% (p = 0,024), скорочення числа загострень, які потребують госпіталізації, до 18,6% (p = 0,002). При цьому кількість пацієнтів, які змушені пропускати навчання / роботу через загострення захворювання, зменшилася на 25%. 

Інгаляційний тобраміцин сприяє значущому збільшенню виживання пацієнтів з муковісцидозом - такі результати були представлені на Щорічній Північноамериканської конференції з муковісцидозу (Annual North American Cystic Fibrosis Conference). 

Використання тобраміцину призводило до зниження ризику розвитку летального результату в наступний рік. Крім того, в порівнянні з пацієнтами, які ніколи не використовували тобраміцин, в осіб, постійно застосовували цей препарат, відзначалося зниження на 36% імовірності виникнення летального результату в наступний рік. 

Pseudomonas aeruginosa є найбільш поширеним патогеном, що вносить значущий внесок у смертність при муковісцидозі, у зв'язку з чим лікування, спрямоване саме на ерадикацію синьогнійної палички або на зменшення ступеня колонізації є важливим чинником, який поліпшує результати у пацієнтів з муковісцидозом.

Проте, до цього часу були дослідження які фокусувались на короткочасних результатах лікування, таких як легенева функція і частота госпіталізацій, а не на рівні летальності.

У поточному дослідженні проводився аналіз даних пацієнтів з муковісцидозом, включених в Реєстр пацієнтів Фонду муковісцидозу (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry) за період з 1996 по 2008 рр..

Для оцінки впливу лікування тобраміцином на рівень летальності при муковісцидозі були проаналізовані дані про 12740 пацієнтів, які відповідали критеріям для призначення терапії тобраміцином, за, в середньому, 6-річний період подальшого спостереження. Середній вік пацієнтів на момент початку лікування склав 22 роки і 49,2% були жінки.

Критерії для призначення терапії тобраміцином включали:

хронічну інфекцію, викликану P. aeruginosa, яка визначається як анамнестичні дані про отримання 4 або більше позитивних результатів бактеріологічного дослідження;

вік 6 років або старші;

помірне чи важке порушення легеневої функції, яке визначається як показник ОФВ1 25-75% від належного значення в цьому і попередньому році.

У ході аналізу проводився контроль найбільш ймовірних чинників, що призводять до летальності при муковісцидозі, включаючи соціально-економічні фактори, супутні захворювання, дефіцит маси тіла, тяжкість захворювання, інфекції, викликані іншими патогенами (Burkholderia cepacia, метицилін-резистентними штамами Staphylococcus aureus) та інше лікування (дорназа альфа, ферменти підшлункової залози, високі дози ібупрофену, трансплантація).

Всього за період дослідження було зареєстровано 2538 летальних випадків. 

Як виявилося, серед пацієнтів, у яких тобраміцин використовувався в попередній рік, відзначалося підвищення на 21% виживання в наступний рік у порівнянні з пацієнтами, що не отримували тобраміцин (відношення шансів 0,79). Крім того, у пацієнтів, у яких ніколи не використовувався тобраміцин, відзначалося зниження загальної виживаності на 36% у порівнянні з хворими, які постійно отримували тобраміцин (відношення шансів 0,64).

Згідно з результатами даного дослідження, використання тобраміцину слід розглядати як лікування, що продовжують виживання. 

Лікування тобраміцином призначається, як правило, 2 рази на день кожен другий місяць, а тривалість терапії залежить від конкретної клінічної ситуації.

До 80% підлітків і дорослих з муковісцидозом та середньо-важким або важким ураженням легень страждають від інфекції, викликаної P. aeruginosa, і, якщо одного разу даний патоген визначився, дуже рідко можна добитися його повної ерадикації. У таких пацієнтів, незважаючи на своєчасний початок правильного лікування і навіть на негативні результати культурального дослідження, часто виправдане призначення підтримуючої терапії.

Дослідження показали, що тільки приблизно 2 / 3 пацієнтів, яким показано лікування тобраміцином, отримують оптимальний режим лікування. У даному випадку вартість і небажані лікарські реакції є незначною перешкодою, в той час як незручність лікування - це більш значуща проблема. Пацієнту слід інгалювать препарат через небулайзер, при цьому тривалість інгаляції однієї дози становить 10-15 хв. Пацієнтам, що ведуть досить активний спосіб життя (або що відвідують школу, або працюючим) слід витратити до 2 год на добу на лікування тобраміцином, що в ряді випадків буває досить складно. 

Оскільки тобраміцин використовується інгаляційно і характеризується мінімальною системної біодоступністю, небажані реакції мінімальні, але, в той же час, рекомендується регулярне обстеження для виявлення можливих поразок слуху і нирок.

Другим інгаляційним антибіотиком, який використовується у хворих на МВ, є колістіметат натрію, що відноситься до групи поліміксинів. Результати досліджень свідчать про те, що його мінімальна інгібуюча концентрація (МІК90) для P. aeruginosa становить у середньому 4 мг / мл (з діапазоном до 32 мг / мл), при цьому його концентрація в мокроті після інгаляції становить 184 мг / мл і через 12 год ще зберігається вище 4 мг / мл. Лише 3,2-15,3% штамів синьогнійної палички виявляють резистентність до колістіну. Використання колістіметата натрію при первинному висіві P. aeruginosa дозволяє запобігти її хронічній колонізації в 36-56% випадків і значно продовжити термін до повторного зараження. У Датському центрі лікування муковісцидозу, що використовує колістіметат натрію з 1989 р., хронічна колонізація P. aeruginosa спостерігається тільки у пацієнтів старше 14 років. 

Для терапії бронхообструктивного синдрому рекомендується використовувати бронхорозширюючі препарати з групи b2-агоністів та антихолінергічні засоби, а також інгаляційні глюкокортикостероїди. Останнім часом часто використовують комбіновані препарати (Серетид, Симбікорт) 

Особливе місце в комплексі заходів для відновлення дренажної функції бронхів займає респіраторна кінезітерапія. В даний час розроблені високоефективні і докладні схеми, які успішно застосовуються в ряді центрів допомоги хворим МВ. 

Таким чином, терапія ураження бронхолегеневої системи при МВ повинна бути комплексною. Основна роль відводиться боротьбі з дискринією і бронхообструкцією, а також профілактиці та лікуванню хронічної синьогнійної інфекції. У комплексній терапії повинні використовуватися інгаляційні препарати: дорназа-альфа, тобраміцин, колістіметат натрію. 

Література 

1. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Толстова В.Д. и др. Особенности бронхообструктивного синдрома при муковисцидозе: этиопатогенез и терапия. Укр. мед. журн. 2007; 15 (4): 247–54.

 2. Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А. и др. Пятилетняя динамика медианы выживаемости больных муковисцидозом в Санкт-Петербурге. Пульмонология. 2006; Прил.: 61–3.

 3. Гембицкая Т.Е., Келембет Н.А., Иващенко Т.Э. и др. Значение некоторых генов-модификаторов в клиническом течении и исходах муковисцидоза. Пульмонология. 2006; Прил.: 57–60.

 4. Келембет Н.А., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э. и др. Значение некоторых генов-модификаторов в клиническом течении и исходах муковисцидоза. Пульмонология. 2006; Прил. 1: 57–60.

 5. Verhaeghe C, Delbecque K, de Leval L et al. Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus. J Cest Fibros. 2007. Epub ahead of print.

 6. Булгакова Т.В. Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2004.

 7. Сесь Т.П., Суркова Е.А., Гембицкая Т.Е. и др. Оценка иммунологических показателей в мокроте больных муковисцидозом. Пульмонология. 2006; Прил.: 61–3.

 8. Paul K, Rietschel E, Ballman M et al. Effect of Treatment with Dornase Alfa on Airway Inflammation in Patients with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 719–25.

 9. Воронкова А.Ю., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. Комплексное лечение муковисцидоза у детей раннего возраста: клиническое значение дорназы альфа. Сб. статей и тезисов VIII Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2007; 51–6.

 10. Т.Е.Гембицкая, А.Г.Черменский Поражение легких при муковисцидозе: современные аспекты. НИИ пульмонологии ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет.

 11. Annual North American Cystic Fibrosis Conference: Abstract 402. Presented October 21, 2010.